نوبل في الكيمياء لإسرائيلي يشرح تكسير البروتينات
نوبل في الكيمياء لإسرائيلي يشرح تكسير البروتينات
ايهاب محمد زايد-مصر
أستاذ في مركز التخنيون المتكامل للسرطان في كلية الطب ، حاصل على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2004 لاكتشافه نظام اليوبيكويتين لتدهور البروتين في الخلية. البروفيسور سيتشانوفر طبيب بالتدريب ، خريج كلية الطب هداسا والجامعة العبرية في القدس (1972) كجزء من الخدمة العسكرية الأكاديمية (أتودا).
بعد تخرجه خدم في جيش الدفاع الإسرائيلي كطبيب قتال ، ثم التحق بقسم الكيمياء الحيوية في كلية الطب في التخنيون ، حيث أجرى الدكتوراه. البحث تحت إشراف البروفيسور أفرام هيرشكو. كانت أبحاثه من 1976 إلى 1981 محاولة لفهم كيفية تحلل البروتينات الخلوية بطريقة معينة. بمعنى آخر ، كيف تتخلص الخلية من البروتينات التي يجب تدميرها فقط في تلك المرحلة الزمنية ، مثل تلك التي تضررت.
نتج عن هذا البحث منح جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2004 للأستاذ تشيشانوفر ، إلى جانب البروفيسور هيرشكو من التخنيون والبروفيسور إروين روز من مركز فوكس تشيس للسرطان في فيلادلفيا بالولايات المتحدة الأمريكية. في نفس العام ، تم اختيار البروفيسور Ciechanover أيضًا ليكون عضوًا في الأكاديمية الإسرائيلية للعلوم والعلوم الإنسانية في مجال الكيمياء الحيوية.
قبل حصوله على جائزة نوبل ، حصل البروفيسور تشيتشانوفر على جوائز مهمة أخرى ، مثل جائزة ألبرت لاسكر للأبحاث الطبية الأساسية (2000) ، وجائزة مايكل لانداو لعلوم الحياة (2001) ، وجائزة EMET (2002) ، وجائزة إسرائيل. في علم الأحياء (2003). البروفيسور Ciechanover هو عضو في العديد من أكاديميات العلوم ، من بينها الأكاديمية الإسرائيلية للعلوم والعلوم الإنسانية ، والأكاديميات الوطنية للعلوم والهندسة والطب (الولايات المتحدة). يعيش البروفيسور تشيتشانوفر في حيفا ، إسرائيل. وهو متزوج من الدكتور مينوتشا سيشانوفر والد إيتزاك (تساحي).
نحن مجموعة من الطلاب في الصف الثامن في المدرسة العبرية الثانوية في القدس ، ندرس في برنامج الشرف في علم الأحياء ، مما يعني أننا اخترنا دراسة علم الأحياء بعمق واتساع. هذا العام (2019-2020) نتعرف على الخلية ومكوناتها والعمليات التي تحدث فيها.
البروتينات هي المحرك لجميع أشكال الحياة ، للبشر ولجميع الممالك النباتية والحيوانية. تستخدم البروتينات لبناء الأعضاء (مثل العظام والعضلات والجلد) وأداء وظائف الجسم. تتراوح هذه الوظائف من الهضم (معالجة الطعام وتحويله إلى طاقة) ، إلى تمكين الحركة والإحساس (البصر والسمع) ، إلى حماية الجسم من الغزاة الأجانب بأجسامنا المضادة ، وهي أيضًا بروتينات.
ما هي البروتينات؟ يمكن مقارنتها بكلمات بلغة تحتوي على أحرف. في الأبجدية العبرية ، هناك 26 حرفًا يمكن أن تتكون منها كلمات لا حصر لها. ولكن عندما نكتب ، فإننا نستخدم جزءًا بسيطًا فقط من هذه الخيارات اللانهائية ، حيث يتراوح متوسط عدد الأحرف في كلمة ما بين 3 و 8. تتكون “أبجدية البروتين” البيولوجية من 20 “حرفًا” تسمى الأحماض الأمينية ، وهي اللبنات الأساسية للبروتينات التي يتكون منها الجسم. البروتينات هي سلاسل من الأحماض الأمينية مرتبطة ببعضها البعض في ترتيب معين يحكمه الحمض النووي.
على عكس كلمات اللغة المنطوقة ، يتكون البروتين المتوسط من مئات الأحماض الأمينية. الطول الكبير للبروتينات والتركيب الكيميائي للأحماض الأمينية يجعل البروتينات حساسة للعديد من العوامل ، مثل درجات الحرارة العالية ، والإشعاع ، والمواد الكيميائية. كل هذه العوامل تلحق الضرر بالبروتينات وتغير بنيتها الهشة ، مما يؤثر سلبًا على كيفية عملها. عندما تتلف البروتينات أو عندما تنتهي من أداء وظائفها ولم تعد هناك حاجة إليها ، يقوم الجسم بتفكيكها.
مع مستشاري الدكتوراه ، البروفيسور أفرام هيرشكو ، والمتعاون البحثي لدينا ، البروفيسور إروين روز من مركز فوكس تشيس للسرطان في فيلادلفيا ، اكتشفنا الآلية المسؤولة عن التدهور المستهدف للبروتينات في الخلايا. يمكن لهذا التدهور التعرف على البروتينات التالفة أو البروتينات التي لم تعد هناك حاجة إليها ، مع ترك البروتينات “الصحية” الوظيفية سليمة. تسمى هذه الآلية نظام يوبيكويتين بعد بروتينها الأساسي ، يوبيكويتين ، والذي كان أول بروتين اكتشفناه في النظام. يتمثل دور Ubiquitin في تحديد البروتينات غير المرغوب فيها بحيث يمكن لـ “مطحنة” الخلية التعرف عليها وتفكيكها ، مما يتيح للخلية العمل بشكل طبيعي. في هذه المقالة ، سنشرح قصة البروتينات ونظام يوبيكويتين الذي اكتشفناه في دراسة أكسبتنا ، من بين جوائز أخرى ، جائزة نوبل في الكيمياء عام 2004.
فاز البروفيسور تشيتشانوفر بجائزة نوبل في الكيمياء عام 2004 لاكتشافه نظام يوبيكويتين المسؤول عن تدهور البروتين في خلايا الجسم.
البروتينات: ما هي وما هي الوظائف التي تؤديها في الجسم؟
سلاسل التواء من الخرز
البروتينات هي جزيئات بيولوجية أساسية مصنوعة من لبنات بناء تسمى الأحماض الأمينية. هناك 20 نوعًا من الأحماض الأمينية المختلفة التي تضم جميع البروتينات في أجسامنا (وفي جميع النباتات والحيوانات الأخرى). فكر في الأحماض الأمينية على أنها حبات تتصل ببعضها البعض لتشكيل سلسلة. هذه السلسلة هي أبسط بنية للبروتين ، وتسمى الهيكل الأساسي.
عندما تبدأ هذه السلسلة في الالتفاف والانعطاف ، يتم إنشاء هياكل أكثر تعقيدًا. الأكثر شيوعًا هو حلزوني يسمى حلزون ألفا (α) ، أو هيكل يشبه اللوح يسمى ورقة بيتا (β). الهيكل الثلاثي؛ هو هيكل ثلاثي الأبعاد يتكون من الهياكل الثانوية المطوية ، ويخلق بروتينًا يمكنه أداء مجموعة متنوعة من الوظائف في الخلية. يُطلق على الهيكل الرابع والأخير اسم الهيكل الرباعي (الشكل 1 د) ، ويتكون من بروتينين على الأقل يتفاعلان مع بعضهما البعض.
تتكون البروتينات من 20 “خرز” تسمى الأحماض الأمينية. عندما تنضم الأحماض الأمينية إلى بعضها البعض ، فإنها تنشئ سلسلة تسمى الهيكل الأساسي (أ). يمكن للبنية الأولية أن تلتف وتدور وتتخذ أشكالًا أكثر تعقيدًا ، تسمى الهياكل الثانوية والثالثية والرباعية (B-D ، على التوالي). تأتي البنية الثانوية في شكلين رئيسيين – اللولب ألفا ولوح بيتا (ب). ينشأ الهيكل الثالث من طي الهيكل الثانوي (C). يتكون الهيكل الرباعي ، الذي يتكون فقط في بروتينات معينة ، من بروتينين على الأقل يتفاعلان مع بعضهما البعض (D) (مصدر الصورة: ويكيبيديا).
من المهم أن نذكر أنه عندما نستهلك البروتينات من خلال الأطعمة ، مثل البيض أو الجبن أو اللحوم ، لا يمكن امتصاصها في شكلها التسلسلي ، لأنها في هذه الحالة مثل المواد الغريبة التي تغزو الجسم ، وقد تحفيز استجابة مناعية. بدلاً من ذلك ، يقوم الجهاز الهضمي بتفكيك البروتينات من شكلها المعقد المتسلسل إلى أحماضها الأمينية ، ويمتصها الجسم. يمكن للجسم استخدام هذه الأحماض الأمينية الممتصة لإنتاج أي بروتينات جديدة يحتاجها.
سمفونية البروتين في داخلنا
يوجد حوالي 25000 بروتين مختلف في جسم الإنسان ، مع ملايين النسخ في كل خلية من خلايا الجسم. توجد بعض البروتينات الضرورية للوظائف الأساسية ، مثل إنتاج الطاقة ، في كل خلية مفردة ، بينما توجد البروتينات الأخرى فقط في أنسجة معينة ، مثل مستقبلات الضوء في العين. تلعب هذه البروتينات معًا في سيمفونية عجيبة ، سيمفونية الحياة. يكمن جمال هذه الأوركسترا في أن البروتينات لا تحتاج حتى إلى موصل ؛ كل بروتين يعرف بالضبط ما يجب أن يفعله في أي لحظة. معظم هذه الوظائف تلقائية: القلب النابض ، تبادل الغازات في الرئتين ، الترشيح في الكلى ، الهضم في الجهاز الهضمي ، حتى الوقوف والمشي. نحن نفكر بنشاط في جزء صغير فقط من الأشياء التي نقوم بها ، مثل التفكير والتحدث والكتابة.
تقوم البروتينات بمجموعة متنوعة من الوظائف المتنوعة في الجسم ؛ وفيما يلي بعض الأمثلة على ذلك. للتحرك ، يجب أن يستخدم الجسم العضلات. لكن ما الذي يجعل عضلاتنا تتحرك؟ نوعان من البروتينات يسمى الأكتين والميوسين ، والموجودين في خلايا العضلات لدينا. يمكنك التفكير في الأكتين والميوسين كعجلات مسننة تلتصق ببعضها البعض وتتحرك ضد بعضها البعض. يمكن أن يتحرك “رأس” الميوسين نحو الأكتين ، وبمجرد أن يرتبط بخيوط الأكتين فإنه يسحبه ، بينما يسحب في نفس الوقت خيوط أكتين مجاورة أخرى تجاهه. إن سحب خيطي أكتين تجاه بعضهما البعض (يحدث في وقت واحد بواسطة العديد من رؤوس الميوسين في العضلات) هو ما يتسبب في تقلص العضلات (يمكن رؤية عرض لتأثير الميوسين والأكتين في هذا المقطع).
في اتجاه عقارب الساعة من اليسار: يوجد مستقبل للضوء في العين يسمى رودوبسين يسمح بالرؤية في ظروف الإضاءة المنخفضة. في خلايا العضلات ، يمكّن الأكتين والميوسين العضلات من الانقباض ؛ هرمون يسمى الأنسولين ، يفرزه البنكرياس ، وينظم مستويات السكر في الدم. تساعد بروتينات الجهاز المناعي التي تسمى الأجسام المضادة في تحييد الغزاة الأجانب ؛ ينقل الهيموغلوبين الموجود في خلايا الدم الحمراء الأكسجين إلى الخلايا ؛ يلعب الروبيسكو دورًا في تحويل ضوء الشمس إلى طاقة على شكل سكريات في النباتات والكائنات الحية الأخرى ؛ يرتبط الفيريتين بالحديد في الخلايا بحيث يمكن تخزينه (قد يؤدي نقص الفيريتين إلى فقر الدم) ؛ تتكون شبكات العنكبوت من بروتينات هيكلية يفرزها العنكبوت.
دعونا نلقي نظرة على مثال مختلف ، التنفس. هل تعلم لماذا نتنفس؟ لخلق الطاقة. نحن نمتص الأكسجين من الهواء إلى أنسجتنا حتى نتمكن من إنتاج الطاقة لاستخدامها في خلايانا. في عملية إنتاج هذه الطاقة ، يتشكل غاز ثاني أكسيد الكربون كمنتج نفايات ويجب طرده من الجسم عن طريق الرئتين. يتم نقل الأكسجين من الرئتين إلى الخلايا (أثناء الاستنشاق) ونقل ثاني أكسيد الكربون من الخلايا إلى الرئتين (أثناء الزفير) بواسطة بروتين يسمى الهيموجلوبين. يوجد الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء ويعطي الدم لونه الأحمر والذي يمكن العثور عليه في خلايا الدم الحمراء. انظر الشكل 2 ، على اليمين).
إذا نظرنا إلى جهاز المناعة في الجسم ، والذي يحمينا من الأمراض والالتهابات ، فسنجد أيضًا بروتينات ، تسمى في هذه الحالة الأجسام المضادة. تلتصق بروتينات الجسم المضاد بالفيروسات أو البكتيريا الغازية وتتسبب في تحييد الغزاة وتدميرها.
تتمثل إحدى طرق تكوين الأجسام المضادة في إعطاء لقاح ضد الأمراض ، مثل الأنفلونزا أو شلل الأطفال أو الحصبة. يمكن أن تتكون اللقاحات من فيروس ميت أو ضعيف لا يمكن أن يسبب المرض ، ولكن لا يزال بإمكانه تحفيز جهاز المناعة لإنتاج أجسام مضادة ضده. بعد التطعيم ، إذا غزت فيروسات أو بكتيريا من نفس النوع الجسم ، فسيكون الجسم مستعدًا لأخذها وتدميرها باستخدام الأجسام المضادة التي تكونت ضد اللقاح. هذا مهم بشكل خاص اليوم ، لأننا نأمل أن تحمينا الأجسام المضادة من SARS-CoV-2 ، الفيروس التاجي المسبب لـ COVID-19 ، سواء تم تشكيلها بعد مرضنا (لا سمح الله) أو بعد التطعيم. يمكن العثور على أمثلة أخرى لوظائف البروتين .
البروتينات الحساسة: لماذا لا يمكن إعادة البيض المطبوخ إلى حالته السائلة؟
كما هو موصوف ، يحتوي الجسم على أنواع عديدة من البروتينات التي تؤدي مجموعة متنوعة من الوظائف المهمة. المشكلة هي أن البروتينات حساسة للغاية ويمكن إتلافها بسهولة. على سبيل المثال ، إذا تركت الحليب أو اللحوم الطازجة خارج الثلاجة ، فسوف تفسد بسرعة كبيرة (الشكل 3). وبالمثل ، عندما تنضج البيضة ، تحول الحرارة البروتينات من الحالة السائلة إلى الحالة الصلبة ، ومن المستحيل إعادة البيضة إلى حالتها الأصلية ، بغض النظر عما تفعله. الشيء نفسه ينطبق على البيض المقلي. حتى لو قمت بتقطيع القشرة المكسورة معًا ، ووضع كل شيء في القشرة مرة أخرى ، وتبريدها في الثلاجة ، فلن تعود البيضة إلى حالتها الأصلية السائلة.
.
يفسد الحليب واللحوم بسرعة كبيرة خارج الثلاجة ، لنفس الأسباب التي تمنعك من “نزع” بيضة مسلوقة. تفقد البروتينات بنيتها المنظمة في درجة حرارة الغرفة وما فوقها ، مما يمنحها وظيفتها المناسبة ، وتصبح “غير منظمة”. تسمى عملية تغيير بنية البروتين هذه تمسخًا ، وقد تحدث بسبب الحرارة أو التعرض للأكسجين أو الإشعاع .
لماذا يحدث هذا؟ لأن البروتينات في الأطعمة تتلف في درجة حرارة الغرفة وأعلى ، مثل درجات الحرارة المستخدمة في الطهي. البروتينات ، كما أوضحنا ، تنقسم إلى هياكل معقدة ، مثل الملفات الكروية. عندما يتم تسخين البروتينات ، تصبح الروابط الكيميائية الضعيفة نسبيًا التي تربط هياكلها ثلاثية الأبعاد معًا أضعف ، مما يتسبب في فقدان البروتينات لشكلها وتصبح “غير منظمة”.
فكر في كرة من الخيوط تم فكها ثم تشابكها. يؤدي هذا الفوضى إلى فقدان البروتينات لوظائفها. هذه العملية تسمى تمسخ. يمكن أن يحدث التمسخ أيضًا بسبب الإشعاع من المواد المشعة أو الأشعة فوق البنفسجية من الشمس. سبب آخر لتمسخ البروتين هو التغيرات الكيميائية في الأحماض الأمينية ، مثل تلك التي يسببها الأكسجين في الهواء. يؤدي تلف بنية البروتين من عوامل تغيير الطبيعة إلى توقف البروتين عن العمل كما ينبغي.
بالإضافة إلى البروتينات التالفة ، هناك العديد من البروتينات التي لا تحتاج وظيفتها إلا في أوقات محددة ، مثل أثناء انقسام الخلية. هذه إحدى الخطوات في دورة حياة الخلية ، وتحدث ، عندما يكون كل شيء على ما يرام ، في نقطة معينة بين الحين والآخر. نتيجة للانقسام تتشكل خليتان. أيضًا ، عندما تموت إحدى الخلايا ، تنقسم الخلية المتبقية مرة أخرى لتعويض الخلية المفقودة. يتم التوسط في هذا الانقسام عن طريق بروتينات معينة (“معجلات الانقسام”) ، وبمجرد حدوث الانقسام لم تعد هناك حاجة إليها. إنها متدهورة وفي مكانها يتم إنشاء “مثبطات الانقسام” وهكذا دواليك. على سبيل المثال ، إذا بقيت مسرعات الانقسام في الخلية ، ستستمر الخلية في الانقسام عدة مرات بطريقة غير منضبطة ، مما قد يؤدي إلى أمراض ، مثل السرطان.
لجميع الأسباب المذكورة أعلاه ، يمكن أن تتلف البروتينات في جسم الإنسان أيضًا. ارتفاع درجة حرارة الجسم (حوالي 37 درجة مئوية) ، والتعرض للأكسجين في الهواء ، والإشعاع والمواد الكيميائية كلها أسباب تضر بالبروتينات التي يتكون منها أجسامنا.
نقطة مهمة يجب ذكرها هي أن الحياة عند 37 درجة مئوية ضرورية لتحسين جميع التفاعلات الكيميائية التي تهدف إلى الحفاظ على الحياة. لا أحد يستطيع إنكار الحاجة إلى الأكسجين أيضًا. وبالتالي ، ربما للمفارقة ، تم اكتشاف أن أهم عاملين للحفاظ على الحياة ضاران ببنية البروتينات. لذلك حرص التطور على تطوير آليات للإصلاح وفحص الجودة للتعامل مع هذا الضرر وتحييده وتمكين الحياة. هذه الآليات هي جزء لا يتجزأ من الحياة نفسها.
هذا ليس مثل حادث مروري ثم إصلاح الضرر اللاحق ، لأن الحوادث قد تحدث أو لا تحدث. بالأحرى ، هذه عمليات مقترنة ، الثمن الذي ندفعه مقابل متعة الحياة ، والذي سأطلق عليه التدمير من أجل البناء. يمتلك الجسم العديد من آليات مراقبة الجودة التي تحمي جميع عناصره بما في ذلك المادة الوراثية والحمض النووي من التلف. يوجد حتى عدد من الآليات المختلفة لحماية كل عنصر ، نوع من شبكة الأمان ، دليل على مدى أهمية هذه الحماية من البيئة. سنناقش هنا واحدًا فقط من هذه الأنظمة ، النظام الذي يحط من البروتينات التالفة أو غير الضرورية ، لتجنب الضرر الناجم عن تراكمها.
كيف يتعامل الجسم مع البروتينات التالفة أو تلك التي أكملت وظيفتها ولم تعد بحاجة إليها؟
إذا كان الأمر كذلك ، كيف يتعامل الجسم مع البروتينات التالفة وتلك التي انتهت وظيفتها ولم تعد هناك حاجة إليها ، والتي قد تسبب وظيفتها و / أو تراكمها ضررًا؟ يقسمها إلى عناصرها الأساسية – الأحماض الأمينية. معدل التحلل مذهل: حوالي 6-7٪ من البروتينات في الجسم تتحلل كل يوم ويتم استبدالها بدقة شديدة ببروتينات جديدة تم إنشاؤها في أعقابها (بواسطة أنظمة DNA و RNA الموجودة في كل خلية في الجسم. ).
هذا يعني أنه في غضون شهر أو شهرين يتم استبدال جميع البروتينات في أجسامنا – إلى جانب عدد قليل من البروتينات المستقرة بشكل غير عادي. لاحظ أن هذا رقم متوسط. هناك بعض البروتينات التي لها عمر قصير جدًا ويتم استبدالها عدة مرات في الساعة ، وهناك بروتينات أخرى ، مثل الهيموجلوبين ، تدوم طويلًا ويتم استبدالها مرة واحدة فقط كل بضعة أشهر.
السؤال الرائع الذي يطرح نفسه هو ، إذا كانت جميع البروتينات في جسمك مختلفة عن تلك الموجودة قبل شهرين ، هل ما زلت نفس الشخص الذي كنت عليه من قبل؟ كيف يتم الحفاظ على الذكريات والمواهب والعواطف ، “البرامج” التي تجعلنا بشرًا ، بينما يتم استبدال “الأجهزة” بالكامل؟ سؤال آخر ، إذا كنا نتجدد باستمرار ، فلماذا نتقدم في العمر؟ هذه الأسئلة الجذابة لا تزال دون إجابة. ما نعرفه هو كيف يعمل الجهاز الخلوي المسؤول عن التدهور المحدد للبروتينات التالفة أو غير الضرورية. هذا النظام يسمى نظام يوبيكويتين.
وتجدر الإشارة هنا إلى أن هناك بعض الأمراض ، بعضها شديد الخطورة ، ترتبط بخلل في أنظمة تحلل البروتين في الجسم. في مرض الزهايمر ، على سبيل المثال ، بعض البروتينات التي يجب أن تتحلل لكنها تفشل في القيام بذلك ، تتراكم في الدماغ ، مما يؤدي في النهاية إلى انكماش الدماغ وفقدان الوظائف الإدراكية والذاكرة فيما بينها. تحدث حالة مماثلة في مرض باركنسون. يمكن أن تحدث الأورام الخبيثة أيضًا في بعض الأحيان بسبب طفرات في الجينات ، وهي رمز البروتينات التنظيمية الوظيفية. هذه الطفرات تحولهم إلى جينات الورم ، الجينات التي تسبب السرطان (تورم الأورام باليونانية). وبالتالي ، فإن فهم آليات تدهور البروتين في الجسم قد يمكننا من تطوير الأدوية وعلاج حالات مثل مرض الزهايمر من خلال استعادة الوظيفة المناسبة لنظام تدهور البروتين.
من الممكن أيضًا إتلاف نظام تحلل البروتين في الخلايا عمدًا لعلاج بعض الأمراض. مثال على هذا المرض هو المايلوما المتعددة. تحدث هذه الحالة بسبب الانقسام الخلوي غير المنضبط للخلايا في نخاع العظم التي تكوِّن الأجسام المضادة. يؤدي هذا الانقسام المتسارع إلى تلف بنية العظام ، مما يؤدي إلى حدوث كسر ، وكذلك إلى قمع انقسام الخلايا الأخرى في نخاع العظام ، مثل خلايا الدم البيضاء والحمراء. يمكن أن يسبب هذا صعوبات في التنفس بسبب انخفاض قدرة الدم على ربط الأكسجين ، والالتهابات بسبب نقص خلايا الدم البيضاء لمكافحتها. من خلال التدخل في أنظمة تحلل البروتين في هذه الخلايا ومنع تدهور الأجسام المضادة بشكل هادف ، يمكن للبروتينات أن تتراكم وتقتل الخلايا التي تنتجها ، وبالتالي تبطئ المرض. في قسم لاحق ، سوف نشير بمزيد من التفصيل إلى مرض المايلوما المتعددة وعلاجه الطبي.
نظام تحلل البروتين
يوبيكويتين: “قبلة الموت” للبروتينات
كما ذكرنا سابقًا ، هناك عدة أسباب لتدهور البروتينات في الجسم. السبب الأول هو مراقبة الجودة ، أي إفساد البروتينات الشاذة ، مثل تلك التي تضررت بفعل التمسخ الذي تم ذكره أعلاه. سبب آخر هو تنظيم العملية ، وبعبارة أخرى تسريع أو تثبيط العمليات التي تعتمد على البروتين ، مثل انقسام الخلايا. والسبب الثالث هو التمايز الصحيح للأنسجة. كجزء من نمو الجنين ، تحتاج الخلايا إلى التمايز من أجل بناء أنسجة وأعضاء مختلفة من الجسم: خلايا الدماغ وخلايا البنكرياس وخلايا العضلات وما إلى ذلك. يتكون كل نسيج من البروتينات اللازمة لوظيفته فقط ، وليس من مجموع جميع البروتينات في الجسم. وبالتالي ، كجزء من عملية تمايز الخلايا ، من الضروري تحلل البروتينات ، مما يسمح بالتمييز الصحيح للخلايا والبروتينات في الأنسجة المناسبة.
كيف يمكن للجسم أن يميز بين البروتينات المختلة أو غير الضرورية والبروتينات الوظيفية التي يكون استمرار وجودها ضروريًا؟ وبمجرد التعرف على البروتينات التي يجب أن تتحلل ، كيف يتم تكسيرها بالفعل؟ اتضح أن جميع البروتينات المخصصة للتحلل تتعرف عليها الخلية وتخضع لعلامة نسميها “قبلة الموت”. كيف يتم وسمهم؟ تتمثل إحدى التكهنات في أن نظام الترقيم قد يكون قادرًا على تحديد أجزاء البروتين التي تتعرض إذا تغيرت خصائص البروتين – وهي الأجزاء التي لا تتعرض عادةً.
الاحتمال الآخر هو أنه عندما يبدأ البروتين في التلاشي ، تحدث تغييرات أخرى له ، مثل إضافة جزيء الفوسفات ، وهذه الإضافة هي التي تجذب “قبلة الموت”. يتم تنفيذ هذه “القبلة” بواسطة بروتين يسمى يوبيكويتين. خلال الخطوة الأولى ، البروتين الذي يحتاج إلى وسم ، البروتين المخصص للتحلل .
يربط نفسه بواحد من آلاف البروتينات التي تسمى ubiquitin ligases (لأنها تربط أو تنضم إلى ubiquitin إلى البروتين المستهدف) والتي تسمى E3 . هذا الارتباط بين الهدف و ubiquitin ligase محدد للغاية ، مثل القفل والمفتاح. هذا الارتباط بين “الضحية” و ligases يثبت البروتين في مكانه ، مثل حامل السيارة للهاتف المحمول ، بحيث يكون “مريحًا” لربط يوبيكيتين به.
نظام اليوبيكويتين هو نظام معقد هدفه تمييز البروتينات المخصصة للتحلل (البروتين “الهدف” في المركز). يتكون النظام من ثلاثة أنواع مختلفة من البروتينات: نوعان من البروتينات الحاملة ، E1 و E2 (أعلاه ، باللون الأخضر والبرتقالي ، على التوالي) وظيفتهما تنشيط بروتين يوبيكويتين وحمله لاحقًا ، و ligase (E3 ، يسار ، باللون الوردي ) وظيفته الاحتفاظ بالبروتين المستهدف بينما يرتبط يوبيكويتين بالبروتين الأخير.
بمجرد تنشيط اليوبيكويتين بواسطة E1 ، يتم نقله إلى E2 ويرتبط بالبروتين المستهدف الذي “يتم تسخيره” إلى E3 (في بعض الأحيان يمكن نقله أولاً إلى E3 وبعد ذلك فقط إلى البروتين المستهدف). في البداية ، يتم ربط جزيء يوبيكويتين واحد بالبروتين المستهدف ، وبعد ذلك ترتبط جزيئات يوبيكويتين ببعضها البعض ، وجهاً لوجه ، لإنشاء سلسلة بوليوبيكويتين (UB ، أعلى يمين أخضر داكن).
هذا الوسم للبروتين المستهدف بواسطة سلسلة البوليوبيكويتين هو ما يشير للخلية أنه يجب عليها الآن تجنيد “المطحنة” لتحطيم البروتين. يمكن أن تكون “قبلة الموت” – سلسلة البوليوبيكويتين – مساوية لأولئك المحكوم عليهم بالإعدام في الولايات المتحدة والذين يرتدون زيًا مختلفًا ، لتمييزهم مسبقًا. ومع ذلك ، مثلما يتمتع هؤلاء السجناء بحق الاستئناف ، توجد أيضًا في الطبيعة إمكانية إنقاذ البروتين المستهدف: إذا استعاد البروتين شكله الطبيعي ، مطويًا بشكل صحيح وأصبح جاهزًا للعمل مرة أخرى ، فيمكن لبروتينات مزيل اليوبيكيتين أن تفصل بين البروتينات المستهدفة. سلسلة من الهدف السابق وتفكيكها إلى جزيئات يوبيكويتين مفردة لإعادة استخدامها في الخلية حيث سيتم ربطها بالبروتينات الأخرى اللازمة للتحلل ، على غرار عملية العفو عن المحكوم عليهم بالإعدام .
قبل أن يرتبط يوبيكويتين بالبروتين المستهدف و “يقبله” ، يجب أن يمر بمرحلتين من التنشيط. يمكن اعتبار هذا التنشيط بمثابة تنشيط لتطبيق ما على هاتف محمول – يتم تثبيت التطبيق دائمًا ، ولكن حتى تفتحه ، لا يكون نشطًا (وليس هناك سبب يجعله نشطًا باستمرار. يتم تنشيط ubiquitin بواسطة E1 – بروتين واحد معروف أيضًا باسم إنزيم ينشط يوبيكويتين .
بمجرد تنشيطه ، يتم نقل يوبيكويتين بواسطة أحد البروتينات الخمسين E2 إلى البروتين الهدف المرتبط. يربط اليوبيكويتين المنشط نفسه بالبروتين المستهدف ثم تتصل به بروتينات يوبيكويتين إضافية ، لتشكيل سلسلة بوليوبيكويتين التي تشكل “قبلة الموت” التي ترسل إشارات للخلية لتحلل البروتين المستهدف.
بمجرد تمييز البروتين المستهدف بسلسلة بوليوبيكويتين ، تربط هذه السلسلة إنزيمًا (وهو أيضًا نوع من البروتين) يسمى البروتيازوم والغرض منه هو تحلل البروتين. يمكن اعتبار البروتوزوم بمثابة “طاحونة” تطحن البروتين وتفككه إلى مكوناته الأساسية – الأحماض الأمينية. في البداية ، تعمل سلسلة البوليوبيكويتين كغراء للالتصاق بالبروتين المستهدف الذي يتحلل إلى “الخلاط”.
بعد ذلك ، يتم الكشف عن البروتين المستهدف بواسطة إنزيمات أخرى في سلسلة طويلة ويتم تغذيته في البروتيازوم. أثناء مروره عبر البروتوزوم ، يتحلل إلى مكوناته الأساسية والتي يمكن للخلية إعادة تدويرها واستخدامها لبناء بروتينات جديدة.
.
يتحلل البروتين المستهدف بواسطة “الخلاط” أو “المكربن” ، وهو مركب بروتين يسمى البروتيازوم (الجسم الأزرق). (يمين) البروتين الهدف (“الهدف” ، أصفر) ، المصير للتحلل والمميز بسلسلة بروتينات يوبيكويتين المنشطة ، متصل عبر هذه السلسلة بالبروتيازوم. (في الوسط) تقوم الإنزيمات الأخرى بفتح البروتين المستهدف (الملف الأصفر المفتوح أعلاه) وإطعامه في البروتيازوم ، بينما تطلق بروتينات مزيل يوبيكويتين اليوبيكويتين المعاد تدويره. (يسار) يحلل مجمع البروتوزوم البروتين المستهدف غير المطوي إلى وحداته الأساسية – سلاسل صغيرة من الأحماض الأمينية (تسمى الببتيدات) والتي يتم تقسيمها لاحقًا إلى أحماض أمينية مفردة (شظايا صفراء ، أدناه).
لقد رأينا أنه من أجل تحلل البروتين في الخلية بواسطة نظام يوبيكويتين ، هناك مرحلتان رئيسيتان: (أ) إنشاء سلسلة بوليوبيكويتين المرتبطة بالبروتين المستهدف ؛ و (ب) توظيف البروتيازوم يليه تحلل البروتين المستهدف وإعادة تدوير مكوناته ، الأحماض الأمينية ، لبناء بروتينات جديدة. يتم أيضًا إعادة تدوير جزيئات اليوبيكويتين ، بحيث يمكنها تمييز البروتينات الأخرى للتحلل. الشيء الرائع في هذا النظام هو أن كل بروتين معد للتحلل يشبه الإبرة في كومة قش. إنه واحد من بين ملايين البروتينات الأخرى التي يحتاجها الجسم ويجب ألا يتحلل. يكمن جمال هذا النظام في أنه يمكنه التعرف على هذه الإبرة في كومة قش ، باستخدام يوبيكويتين كعلامة ، وإجراء التحلل المستهدف للبروتينات التالفة / غير الضرورية فقط.
يعتبر نمط العمل المستهدف هذا فريدًا بالنسبة لنظام يوبيكويتين فيما يتعلق بالعمليات البيولوجية الأخرى التي تحلل البروتينات والتي تقوم بذلك بشكل عشوائي. هذه الأنظمة ، مثل الليزوزوم والالتهام الذاتي ، “تبتلع” كل شيء من حولها وتحلل كل البروتين المبتلع دون تمييز. يخدم هذا أيضًا غرضًا ، مثل توفير اللبنات الأساسية والطاقة أثناء الجوع. في مثل هذا الوقت من التوتر ، لا يهم البروتينات المتدهورة. يحتاج الجسم إلى وحدات بناء وطاقة ، وأي بروتين يمكن أن يخدم هذا الغرض. وظيفة نظام يوبيكويتين مختلفة. يمكنه تحديد وتوجيه تدهور البروتينات التي يجب أن تتحلل فقط ، وليس البروتينات الأخرى الضرورية لمعظم وظائفنا. كما قال أحكم الناس ، كاتب سفر الجامعة ، “لكل شيء وقت ، ووقت لكل قصد تحت السماء: وقت للولادة ووقت للموت. للغرس وقت ولقطف المزروع وقت. للقتل وقت وللشفاء وقت. للهدم وقت وللنمو وقت. للبكاء وقت وللضحك وقت. زمن حدادا، والوقت في الرقص.”
الأدوية التي تعتمد على نظام Ubiquitin
بمجرد أن فهمنا كيفية عمل نظام يوبيكويتين ، وحقيقة أن تعطيله يمكن أن يؤدي إلى المرض ، وحقيقة أنه يمكن تنظيم هذا النظام ، فقد حان الوقت لتطوير التطبيقات الطبية على أساس نظام يوبيكويتين. كما رأينا ، تقوم البروتينات بالعديد من الوظائف المهمة في جسم الإنسان ، وتعتمد وظائفها الطبيعية على الأداء السليم لنظام يوبيكويتين. ومع ذلك ، هناك حالات يتعطل فيها نظام اليوبيكويتين ، مثل عندما يكون محملاً بشكل زائد (عندما يلزم تحلل عدد كبير جدًا من البروتينات مرة واحدة) أو عندما تتعطل وظيفة أحد عناصره ، كما يحدث بسبب طفرة في أحد E2 (أحد بروتينات يوبيكويتين الحاملة) أو إنزيمات E3 (أحد بروتينات يوبيكويتين.
عندما لا يعمل نظام اليوبيكويتين بشكل صحيح ، قد تتحلل البروتينات إما أكثر من اللازم أو لا يكفي ، ومن ثم قد يتطور المرض. السرطان مثال مهم. تختلف معدلات انقسام الخلايا في أجسامنا. ينقسم بعضها مرة كل بضعة أيام (الخلايا الظهارية التي تغلف الجهاز الهضمي أو خلايا نخاع العظام ، وهي “مصنع” الدم). والبعض الآخر ، مثل خلايا المخ والعضلات والدهون ، لا ينقسم على الإطلاق. لا يزال البعض الآخر ينقسم ببطء شديد ، بما في ذلك خلايا العظام والغضاريف.
في السرطان ، تنقسم خلايا الأنسجة المصابة بسرعة وبشكل لا يمكن السيطرة عليه وتشكل ورمًا. أحد أسباب السرطان هو خلل في نظام يوبيكويتين. يمكن أن يحدث هذا عندما يحلل الجسم الكثير من البروتينات التي تثبط انقسام الخلايا ، أو عندما يفشل في تحطيم البروتينات التي تشجع انقسام الخلايا. في هذه الحالات ، قد تزيد الخلايا من معدل انقسامها بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتصبح سرطانية. ليس بالضرورة نتيجة لفشل في نظام يوبيكويتين. السرطان “متستر” ويمكنه تكوين بروتينات “عن قصد” تشجع الانقسام الخلوي الذي لا يعرفه نظام يوبيكويتين ولا يمكنه التعرف عليها كبروتينات تحتاج إلى التحلل. هذه البروتينات هي التي تبدأ العملية السرطانية.
اليوم ، هناك مجموعتان من الأدوية المستخدمة لعلاج سرطانات الدم ، وخاصة سرطان الخلايا الليمفاوية ، وهي الخلايا التي تنتج الأجسام المضادة (المايلوما المتعددة). عائلة واحدة من الأدوية تسمى مثبطات البروتوزوم. تمنع تحلل الأجسام المضادة التي تتكون في الخلايا السرطانية ويجب تفكيكها ؛ هذا التراكم والاحتفاظ يسبب إجهاد الخلية الذي يقتل الخلية السرطانية.
من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن طريقة العمل هذه تختلف عن تلك الخاصة بمعظم العلاجات المضادة للسرطان ، مثل العلاج الكيميائي ، وهذا الاختلاف يعني أنه يمكن إعطاء مثبطات البروتوزوم جنبًا إلى جنب مع أدوية العلاج الكيميائي ، لجعل العلاج الكيميائي أكثر فعالية. تحتوي الأدوية في العائلة الثانية على جزيء يربط “بالقوة” البروتينات المسببة للسرطان بـ ubiquitin ligase ، والتي لولا ذلك لما كانت ستربطها. هذه هي بروتينات “مزدوجة الرأس” ، حيث يرتبط رأس واحد بالبروتين المسبب للسرطان والآخر بـ ubiquitin ligase.
ثم يقوم Ubiquitin ligase بربط اليوبيكويتين بالبروتين المسبب للسرطان ، مما يؤدي إلى تدهوره بواسطة البروتيازوم. زاد هذان النوعان من الأدوية بشكل كبير من احتمالات الشفاء من المايلوما المتعددة. في السابق ، كان هذا المرض يقتل الناس بشكل مؤلم في غضون عامين من التشخيص. الآن ، يمكن علاج المايلوما المتعددة لدى بعض المرضى ، بينما يعيش البعض الآخر لفترة أطول ، مع تحسن نوعية الحياة. لذلك ، ساهم فهمنا لنظام يوبيكويتين ، ولا يزال يساهم ، في تطوير الأدوية المنقذة للحياة.
في الورم النخاعي المتعدد الخبيث ، تخضع خلايا البلازما التي تولد عادة أجسامًا مضادة لعملية تحول وتبدأ في التكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه في نخاع العظم ، “المصنع” الذي ينتج جميع أنواع خلايا الدم. (يسار) نخاع عظم المريض قبل العلاج بـ Velcade® ، وهو دواء يثبط البروتيازوم. يتم غمر النخاع بخلايا البلازما التي تكاثرت دون حسيب ولا رقيب. يحتوي على 41٪ من خلايا البلازما السرطانية. (يمين) نخاع عظم من نفس المريض بعد العلاج بـ Velcade®. يحتوي الآن على 1٪ فقط من خلايا البلازما السرطانية. أعطيت هذه الصورة للبروفيسور تشيتشانوفر بإذن من شركة ميلينيوم فارنوتيكالز.
بعد أيام قليلة من تلقي الدواء عن طريق الوريد ، تمكن المريض من النهوض والعودة إلى الحياة الطبيعية. كانت تلك اللحظة ، التي اقترب فيها شخص منا ، واحتضننا بشغف والدموع في عينيه ، وشكرنا على إنقاذ حياته (وإن كان ذلك بشكل غير مباشر) كانت لحظة عاطفية للغاية بالنسبة لي ، لحظة عودة كاملة. على الرغم من أنني لم أكمل مسيرتي المهنية الأصلية كطبيب ، إلا أنني ما زلت أؤثر على الحياة من خلال بحثي ، ربما بشكل أعمق مما كنت سأستمر به في ممارسة الطب.
توصيات للقراء الصغار
إذا لم تكن متأكدًا مما تريد أن تكونه عندما تكبر ، فإنني أوصيك بفعل هذا: متابعة ما تشعر أنك جيد فيه جدًا وتحب القيام به. في كثير من الأحيان ، تسير هذه الأشياء معًا: إذا كنت تحب فعل شيء ما ، وكانت أكبر هوايتك ، فستكون جيدًا أيضًا في ذلك. سوف تكرس نفسك لها وتدرسها وتتعلم كيفية التعامل مع العقبات على طول الطريق. إذا كنت تحب شيئًا ما حقًا ، فسوف تدرك أنه لا توجد إخفاقات بل هناك دروس يجب تعلمها ، والتقدم نحو النجاح الذي سيأتي بالتأكيد.
عندما يسألني الناس عن سر نجاحي ، أقول إنني كنت حكيماً لتحديد أنني ربما لم أكن جيدًا بما يكفي في أول مهنتي (الطب) ، لكن في الغالب لم أكن أحبه بما فيه الكفاية. أدركت أنني بحاجة إلى الانتقال إلى مهنة أخرى. كنت أعلم أنني لم أكن جيدًا في الرياضيات ، لذلك لم أحاول حتى مهنة تتطلب معرفة كبيرة في هذا المجال. لقد أحببت الطب حقًا ، لكن بمجرد أن كنت عميقًا فيه أدركت أنه على مر السنين في هذه المهنة (وهي مهنة رائعة) ، كنت أكرر نفسي مرارًا وتكرارًا ، وأشخص نفس الأمراض وأعالجها.
على الرغم من أنها كانت مهمة ومثيرة للاهتمام ، إلا أنني اعتقدت أنني أكثر ملاءمة للابتكار. اخترت البحث وعرفت على الفور أن هذه هي هوايتي ؛ هذا ما أحب أن أفعله. عرفت أيضًا اختيار مشرف شاب وعديم الخبرة صنع لنفسه اسمًا رائعًا ، أفرام هيرشكو ، الذي قطعت معه شوطًا طويلاً (وحصلنا معًا على جائزة نوبل).
كان قد أكمل للتو زمالة ما بعد الدكتوراه ، واخترته عن قصد لأنه قدم لي طريق المغامرة إلى المجهول. كانت لديه فرضية كانت نقطة انطلاق في اتجاه مختلف عن الاتجاه التقليدي. بالطبع ، كنا بحاجة إلى الحظ أيضًا. عندما سئل ، “لماذا قررت العمل على يوبيكويتين؟” أجبت أنني لم أفعل ، لكنني قررت العمل على المشكلة البيولوجية لكيفية تحلل البروتينات. العمل على هذه المسألة البيولوجية باستخدام تقنيات الكيمياء الحيوية هو ما كشف لنا يوبيكويتين. في وقت لاحق ، كشفت تقنيات تسلسل الجينوم البشري عن المدى الكامل لنظام يوبيكويتين ووظيفته المهمة في تنظيم العديد من العمليات الجسدية. في النهاية ، تم اكتشاف أهمية آلية يوبيكويتين في تطوير الأدوية المنقذة للحياة ، لكننا حتى الآن ما زلنا في بداية الطريق فقط.
لقد كنت في هذا المجال منذ ما يقرب من خمسة عقود ، لكن كل يوم هو اليوم الأول بالنسبة لي. أنا محاط بشباب ومبدعين يثريوني بأفكارهم المبتكرة ، وأساهم فيهم من تجربتي. إن الالتقاء بين الابتكار والخبرة أمر رائع ويطور أفكارًا جديدة غالبًا ما تكون صحيحة. بالنسبة لي ، لا يختلف حب المهنة عن أي حب آخر: حب الوالدين أو الأصدقاء المقربين أو الشريك. لذا ، أتمنى أن تجد هذا الحب المهني ، وأن يحقق لك النجاح. لا يجب أن يكون هذا الحب في العلم ، يمكن أن يكون في أي مجال: الفن أو الموسيقى أو الهندسة أو الطب أو القانون أو الهندسة المعمارية. المهم هو أن تشعر أن ما تفعله يناسبك تمامًا. سيضمن ذلك نجاحك ومساهمتك للآخرين ، وسيبقيك مهتمًا وفضوليًا لسنوات عديدة قادمة.
إلى أولئك الذين اختاروا العلم كمهنة ، لدي المزيد من النصائح: سرد قصة. إذا كنت تريد أن يكون لديك تأثير ، فعليك أن تكون متسقًا وأن تبني قصة. بمجرد أن تجد بداية مثيرة لقصة محتملة ، استمر في تطويرها ولا تقفز باستمرار من موضوع إلى آخر. يشبه الأمر أن تكون في مكان آخر كل يوم – لن يتعرف عليك الناس ولن يتمكنوا من تحديد قصتك الخاصة.
تم تعريف كل من البروفيسور هيرشكو باسم “السيد. يوبيكويتين. ” Ubiquitin هي قصتنا ، وهذا ما مكننا من فتح مجال جديد تمامًا من البحث ، لتمهيد مسارات جديدة في العلوم ، وتوليد المعرفة التي أدت في النهاية إلى إنقاذ الأرواح. لو تركت القصة بعد نشر الورقة الأولى ، لما كانت هذه الأشياء ممكنة. تذكر أن تتحلى بالصبر ، وتذكر أن هدفنا في العلم ليس أن نصبح أساتذة ، ولا سيما عدم الحصول على جوائز ؛ هذه سوف تتبع إذا نجحت. هدفنا كعلماء هو الكشف عن أسرار الطبيعة وربما أيضًا استخدامها لصالح البشرية.
يأتي الاختبار الحقيقي للعلم عندما يكرر شخص ما تجربتك في بوينس آيرس أو نيويورك أو باريس دون علمك بذلك ، ثم يقوم شخص آخر بتجربة متابعة ، ثم متابعة لذلك ، وبشكل تدريجي بشكل كامل. تم الكشف عن قصة جديدة من الابتكار. اليوم ، هناك عدة آلاف من الأشخاص حول العالم يعملون بنظام تم اكتشافه لأول مرة في أوائل الثمانينيات ، في مختبر صغير في التخنيون في حيفا. تصنع شركات الأدوية الكبرى الأدوية المنقذة للحياة ، وقد استفاد العديد من الملايين من الناس ، وسيستمر المزيد في الاستفادة عندما يتم إنقاذ حياتهم ، وتحسين نوعية حياتهم. هذه هي أفضل مكافأة يمكن لأي شخص أن يحلم بها.
3. جائزة نوبل في الكيمياء 2004 آرون سيشانوفر
قائمة المصطلحات
البروتين: جزيء عضوي موجود في جميع الكائنات الحية ، بما في ذلك الفيروسات. البروتين هو سلسلة يمكن أن تتكون من 20 لبنة مختلفة تسمى الأحماض الأمينية. تحتوي هذه السلسلة على بنية أساسية (تسلسل الأحماض الأمينية) ، وهيكل ثانوي (ترتيب الأحماض في الحلزونات والألواح) ، وهيكل ثلاثي الأبعاد (الترتيب ثلاثي الأبعاد للهيكل) ، وهيكل رباعي (هيكل وحدات فرعية مختلفة في مجمع). تعد البروتينات مكونات مركزية في العديد من العمليات في الجسم ، مثل: هضم الطعام ، وإنتاج الطاقة ، والبنية (العظام) ، والحركة (العضلات) ، وانقسام الخلايا ، والحسية (مثل البصر) ، والدفاع ضد الغزاة الأجانب (الأجسام المضادة). البروتينات حساسة للغاية للظروف البيئية مثل درجة الحرارة والأكسجين ، وتتعرض للتلف باستمرار ، وهذا هو السبب في أنها في حالة تغير مستمر من التكوين والتدهور.
جهاز المناعة: ↑ نظام دفاع الجسم ضد الغزاة الضارين مثل الفيروسات والبكتيريا.
الجسم المضاد: ↑ بروتين في جهاز المناعة وظيفته المساعدة في تحييد الغزاة الضارين.
تمسخ البروتين: عملية يتم فيها تغيير البنية ثلاثية الأبعاد للبروتين نتيجة لارتفاع درجة الحرارة ، على سبيل المثال. يضر التمسخ بالوظيفة المناسبة للبروتين.
Ubiquitin: ↑ بروتين يميز البروتينات الأخرى للتحلل.
تنشيط البروتين: ↑ نقل البروتين من حالة لا يستطيع فيها القيام بوظيفة معينة (تسمى هذه الحالة “نائمة”) إلى حالة يكون فيها قادرًا على أداء تلك الوظيفة المعينة (يمكن تسميتها الآن “نشطة” “).
الانزيم: ↑ بروتين وظيفته تسريع التفاعلات الكيميائية عن طريق خفض كمية الطاقة اللازمة للتفاعل.
